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《Science》刊發(fā)國藥集團科技創(chuàng)新重要成果

發(fā)布時間：2024-09-27

9月27日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Science》（《科學(xué)》）以研究論文（Research Article）的形式在線發(fā)表了國藥集團所屬新型疫苗國家工程研究中心科研團隊的最新科研成果《基于柔性區(qū)域改造的RSV F蛋白融合前構(gòu)象穩(wěn)定性突變設(shè)計》（Mutating a flexible region of the RSV F protein can stabilize the prefusion conformation）。該項研究利用計算結(jié)構(gòu)生物學(xué)交叉學(xué)科技術(shù)，提出了基于變構(gòu)調(diào)控的呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白融合前構(gòu)象穩(wěn)定性突變設(shè)計新策略，為更多疑難病原體疫苗的抗原優(yōu)化設(shè)計提供了具有前景的新思路和新技術(shù)。

國藥集團牢牢把握新時代、新征程中央企業(yè)的新使命新任務(wù)，把科技創(chuàng)新擺在“頭號工程”的重要位置，切實加強應(yīng)用基礎(chǔ)研究，全力攻關(guān)源頭底層技術(shù)，努力鍛造國家戰(zhàn)略科技力量。本篇論文的研究成果已應(yīng)用于具有獨立自主知識產(chǎn)權(quán)的重組RSV疫苗產(chǎn)品的研發(fā)，目前已完成臨床前研究。

呼吸道合胞病毒（RSV）是導(dǎo)致嬰幼兒、老年人嚴重呼吸道疾病的主要感染因素之一。RSV表面的F蛋白介導(dǎo)病毒與宿主細胞的膜融合過程，是疫苗研發(fā)的重要靶抗原。RSV F蛋白存在兩種構(gòu)象狀態(tài)，中和活性強的融合前構(gòu)象（pre-F）不穩(wěn)定，會自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)橹泻突钚匀醯娜诤虾髽?gòu)象（post-F）狀態(tài)。因此，如何將RSV F蛋白穩(wěn)定到pre-F構(gòu)象狀態(tài)，阻止構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程的發(fā)生是其作為靶抗原進行疫苗研發(fā)的關(guān)鍵。

將蛋白質(zhì)鎖定到特定構(gòu)象狀態(tài)的常用策略是直接穩(wěn)定其發(fā)生大幅度結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的區(qū)域。本研究利用計算結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)，對RSV F蛋白的結(jié)構(gòu)及其動力學(xué)性質(zhì)進行了計算分析，識別出與其大幅度構(gòu)象轉(zhuǎn)變運動相互耦合的關(guān)鍵調(diào)控區(qū)域，在此基礎(chǔ)上提出了基于變構(gòu)調(diào)控的抗原穩(wěn)定新策略。通過對構(gòu)象轉(zhuǎn)變關(guān)鍵調(diào)控部位的突變設(shè)計，構(gòu)建了多個RSV F蛋白突變體，利用體外實驗和動物體內(nèi)免疫實驗，驗證并篩選獲得了一款優(yōu)選突變體抗原用于疫苗研發(fā)。

動物免疫實驗顯示，國藥集團科研團隊設(shè)計的RSV F蛋白突變體具有良好的免疫原性，且對A、B兩種亞型RSV病毒均具有良好的中和活性。在棉鼠攻毒實驗中，該突變體抗原也表現(xiàn)出良好的免疫保護效果。通過冷凍電鏡解析獲得了改造后抗原的空間結(jié)構(gòu)，證實了所設(shè)計的突變體蛋白成功穩(wěn)定于pre-F構(gòu)象狀態(tài)。該研究顯示出計算結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)在疫苗抗原優(yōu)化設(shè)計中的指導(dǎo)性作用，表明國藥集團在聚焦源頭創(chuàng)新，產(chǎn)學(xué)研深度融合等方面已取得初步成效。